Figlio di Domenico, tessitore genovese, e Susanna Fontanarossa, primo di cinque figli. Fino a vent'anni seguì il mestiere paterno, quindi si mise a viaggiare per mare al servizio di varie compagnie commerciali. Trasferitosi in Portogallo, dove risiedeva il fratello Bartolomeo, si sposò con Felipa Moñiz. Nel 1485, dopo aver esposto senza successo al re Giovanni II il suo progetto di raggiungere le Indie attraversando l'Atlantico si trasferì in Spagna, dove incontrò il consenso sperato. Allestita una flotta di tre navi (Santa Maria, Niña, Pinta - forse solo le ultime due erano vere e proprie caravelle), salpò da Palos il 3 agosto 1492. Arrivò a San Salvador (oggi Guanahani, Bahamas) il 12 ottobre. Scoprì Cuba ed Haiti, denominata Hispaniola. Durante il secondo viaggio (iniziato il 25 settembre 1493), scoprì Dominica, Guadalupa, Antigua e Portorico. Nel corso del terzo viaggio (1498-1500) individuò Trinidad e avvistò la massa continentale presso il delta dell'Orinoco. Difese gli indigeni contro il maltrattamento degli Spagnoli e fu per questo arrestato. Nel maggio del 1502 partì per il suo ultimo viaggio. Colpito da improvvisa malattia, fu costretto a rientrare in Spagna. Trascorse l'ultima parte della sua vita quasi dimenticato, in una difficile situazione finanziaria.