Uno dei maggiori artisti del Rinascimento, teorico della prospettiva e matematico. Il suo Trattato di abaco, sulla matematica applicata, scritto forse già nel 1450, aveva preceduto di circa trent'anni il suo Libellus de quinque corporibus regolaribus, in cui per la prima volta venivano disegnati i poliedri regolari e semiregolari, studiando le relazioni che intercorrono fra i cinque regolari. La sua attività può senz'altro essere caratterizzata come un processo che va dalla pratica pittorica, alla matematica e alla speculazione matematica astratta. La sua produzione artistica, caratterizzata dall'estremo rigore della ricerca prospettica, dalla plastica monumentalità delle figure, dall'uso in funzione espressiva della luce, influenzò nel profondo la pittura rinascimentale dell'Italia settentrionale e, in particolare, le scuole ferrarese e veneta. Fra i suoi capolavori, occorre almeno ricordare gli affreschi nel Tempio Malatestiano di Rimini e nel coro della chiesa di S. Francesco ad Arezzo (le Storie della croce); la Flagellazione di Cristo e la Madonna di Senigallia (Urbino, Galleria Nazionale); la Sacra conversazione, nota anche come Pala Montefeltro (Milano, Brera).